指南概述

• 目的：支持临床医生对中重度活动性克罗恩病（CD）进行药物治疗
• 方法：多学科专家小组使用 GRADE 框架制定推荐意见
• 结果：16 条推荐意见，1 条强推荐，9 条条件推荐，6 条知识空白
• 指南性质：动态指南，聚焦问题证据每 6 个月审查一次，根据新数据更新

适用范围与目标人群

• 适用范围：成人中重度活动性 CD 患者，也适用于有特定情况的轻度症状患者，在门诊环境使用，不涉及术后等特殊类型 CD 管理
• 目标人群：胃肠病学和初级保健领域的医疗服务提供者

证据评估与推荐意见制定

证据评估

• 研究纳入：基于FDA批准的给药方案和3期数据；考虑观察性研究、系统评价和荟萃分析评估治疗风险；观察性研究不用于疗效评估；分歧由指南小组主席和资深方法学家裁决
• 数据提取：提取研究特征（发表年份、地点、人群、干预、对照、结局、偏倚风险评估方法）
• 荟萃分析：同一干预和结局多项研究时进行；二分类结局合并RR/OR及95%CI；采用Mantel-Haenszel固定效应或DerSimonian-Laird随机效应模型；计算合并RR估计值并以标准化安慰剂率标准化；评估异质性和小研究效应；使用综合荟萃分析软件直接比较；频繁主义方法网络荟萃分析（NMA）

证据确定性

• 采用GRADE方法：考虑研究设计、人群、偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚；评级为高、中、低或非常低
• 临床意义差异（CMD）阈值：与无治疗比较为10%；两种活性疗法比较为5%
• 证据使用：直接比较证据≥中度时用直接证据；无直接比较或证据为低/非常低时用NMA效应估计值

推荐意见制定

• 基于GRADE证据到决策框架：考虑证据确定性、利弊平衡、患者价值观和偏好、可行性、可接受性、公平性和资源使用；小组达成共识
• 推荐强度：“我们推荐”为强推荐，“我们建议”为条件推荐
• 疗法评级：按个体而非类别评级；考虑未接受过/接受过一种或多种先进疗法的患者分组；定义每组纳入标准

推荐意见

高级疗法的使用和定位

总体推荐

• 中重度活动性 CD 成人门诊患者，推荐使用英夫利昔单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗、瑞莎珠单抗、米里克珠单抗、古塞库单抗或乌帕替尼，而非不治疗（强推荐，中到高证据确定性）
• 中重度活动性 CD 成人门诊患者，建议使用赛妥珠单抗（聚乙二醇化）或维多珠单抗，而非不治疗（条件推荐，中度证据确定性）[[citation:4812720, 4812742]]

初治患者（未接受过高级疗法）

• 建议使用高效药物而非低效药物（条件性推荐，证据确定性低到高）[[citation:4812720, 4812743]]
• 实施考虑：纳入患者个体因素和偏好；避免近期计划妊娠女性使用 JAK 抑制剂
• 证据来源：依赖 2 期和 3 期随机对照试验和网络 Meta 分析

经治患者（曾接受过一种或多种高级疗法）

• 建议使用高效或中效药物而非低效药物（条件性推荐，证据确定性低到中度）[[citation:4812721, 4812743]]
• 实施考虑：二线 TNF 拮抗剂对特定患者有效；考虑患者个体因素和偏好；部分患者可能需延长诱导或增加维持剂量；老年有心血管风险患者使用 JAK 抑制剂需谨慎；避免近期计划妊娠女性使用 JAK 抑制剂
• 证据来源：网络 Meta 分析，纳入多项试验和头对头试验

免疫调节剂的使用

单药治疗

• 不建议使用硫嘌呤单药诱导缓解（条件性推荐，证据确定性极低）[[citation:4812723, 4812782]]
• 建议使用硫嘌呤单药维持缓解（条件性推荐，证据确定性低）[[citation:4812723, 4812782]]
• 建议使用皮下或肌内注射甲氨蝶呤单药治疗（条件性推荐，证据确定性中度）[[citation:4812723, 4812782]]
• 不建议使用口服甲氨蝶呤单药治疗（条件性推荐，证据确定性极低）[[citation:4812723, 4812782]]

联合治疗

• TNF拮抗剂与免疫调节剂联合：未使用过硫嘌呤且开始使用英夫利昔单抗的患者，建议联合使用硫嘌呤[[citation:4812725, 4812787]]；对于英夫利昔单抗与甲氨蝶呤、阿达木单抗与免疫调节剂的联合治疗，未给出推荐意见[[citation:4812725, 4812787]]
• 非TNF靶向生物制剂与免疫调节剂联合：未给出推荐意见，存在知识差距[[citation:4812725, 4812799]]

治疗降级

• 接受 TNF 拮抗剂和免疫调节剂联合治疗且无皮质类固醇临床缓解至少 6 个月的患者，建议停用免疫调节剂（条件性推荐，证据确定性低）[[citation:4812727, 4812810]]
• 不建议停用 TNF 拮抗剂（条件性推荐，证据确定性低）[[citation:4812727, 4812810]]

早期高级疗法

• 建议直接使用高级疗法（前期使用先进疗法），而非逐步升级疗法（条件性推荐，临床缓解证据质量极低，疾病相关并发症证据质量低）[[citation:4812728, 4812810]]
• 实施考虑：试验使用 TNF 拮抗剂与免疫调节剂联合治疗，可使用皮质类固醇缓解症状

内镜缓解与临床缓解治疗

• 未推荐选择内镜缓解或临床缓解作为治疗目标（证据确定性非常低）[[citation:4812729, 4812826]]

治疗实施的一般考虑

治疗前评估

• 确认炎症存在（生化炎症指标或结构评估）
• 评估并发症风险因素（如乙肝、结核）
• 考虑疫苗接种状态
• 进行基线实验室评估（血常规、肝功能等）
• 考虑特定疗法可能加重的合并症[[citation:4812730, 4812741]]

治疗中监测

• 开始高级治疗后监测症状和炎症指标
• 定期进行实验室监测
• 遵循国际指南进行疾病活动度定期评估[[citation:4812730, 4812741]]

生物类似药与皮下制剂

• 英夫利昔单抗、阿达木单抗和乌司奴单抗生物类似药已获批用于 CD，与原研药疗效和安全性相似，可互换使用[[citation:4812743, 4812744]]
• 英夫利昔单抗和维多珠单抗皮下制剂获批用于 CD，与静脉制剂疗效相当[[citation:4812743, 4812744]]

延长诱导治疗与增加维持剂量

• 对标准诱导治疗反应不佳的严重患者，延长诱导治疗可能有益[[citation:4812743, 4812744]]
• 部分患者维持治疗时增加剂量可能获益，但高剂量可能改变安全性[[citation:4812743, 4812744]]

免疫调节剂的具体实施

• 硫嘌呤类：用药前检测硫嘌呤甲基转移酶，监测血常规和肝功能；典型剂量：硫唑嘌呤2.0 - 2.5mg/kg/d，6 - 巯基嘌呤1.0 - 1.5mg/kg/d
• 甲氨蝶呤：用药前评估血常规和肝功能，补充叶酸，定期监测；避免怀孕，避免饮酒；告知胃肠道不良反应和疲劳可能[[citation:4812782, 4812784]]

早期强化治疗策略

• 优势：可实现内镜缓解、无激素及无手术缓解；可能使部分患者受益
• 局限性：长期影响尚不完全明确；增加药物暴露时间和免疫抑制风险
• 预测标志物：识别进展更快的个体，优化早期强化治疗的适用人群
• 皮质类固醇的作用：部分患者在启动强化治疗时可使用；对无感染并发症的活动期患者有一定作用

证据差距与未来研究方向

高级疗法相关

• 开展临床试验，研究影响临床和内镜反应及缓解率的因素
• 提供近期获批疗法与老药的长期比较安全性数据
• 进行专门的随机对照试验，了解联合疗法的最佳组合

初治/经治患者治疗定位

• 解决基线异质性、试验设计差异；评估新数据时重新定位疗法
• 开展头对头临床试验；评估治疗顺序；研究非 TNF 拮抗剂治疗患者的疗效；了解新疗法的长期安全性

免疫调节剂相关

• 皮下注射甲氨蝶呤对有既往治疗史患者的效果不明
• 需开展与生物制剂或小分子疗法的对比有效性和长期安全性试验
• 联合治疗的理想持续时间和最佳用药剂量数据有限
• 阿达木单抗和英夫利昔单抗的联合治疗差异及与其他药物的联合治疗缺乏数据
• 皮下注射英夫利昔单抗联合治疗数据缺乏
• 生物制剂和小分子疗法相互联合治疗的研究不足[[citation:4812796-4812798]]

非TNF靶向生物制剂联合治疗

• 开展临床试验，评估联合治疗与单药治疗在不同患者中的疗效和安全性

治疗降级

• 开展实用试验，评估免疫调节剂和生物制剂撤药的长期影响

早期强化治疗

• 明确早期强化治疗的启动窗口
• 评估非TNF拮抗剂早期强化治疗的疗效
• 探索早期联合治疗的预测标志物
• 监测早期联合免疫抑制治疗的长期效益

内镜缓解与临床缓解

• 研究组织学愈合和透壁愈合等结构结局
• 明确内镜评估的时机、频率及其与临床结局的关系
• 评估实现结构目标的治疗调整方案
• 结合患者偏好和成本效益分析

与其他指南的比较

• 美国胃肠病学会：推荐与AGA指南大致一致，包括多种药物的使用；建议黏膜愈合为治疗目标；有条件推荐早期使用强化治疗
• 英国胃肠病学会：推荐TNF拮抗剂、联合治疗及多种药物；反对免疫调节剂单药治疗；未推荐硫嘌呤类药物撤药
• 欧洲克罗恩病和结肠炎组织：推荐与AGA指南相似；反对硫嘌呤类药物用于诱导治疗；推荐早期使用强化治疗和达标监测
• 总结：各学会指南总体相似，主要差异在于药物定位和硫嘌呤类药物使用；AGA指南采用最新方法为临床提供药物定位指导，且为动态更新